Control neuroendocrino del Apetito. Dr Camilo Diaz-Universidad de los Andes

CONTROL NEUROENDOCRINO DEL APETITO

JUSTIFICACIÓN

La prevalencia de sobrepeso en el mundo oscila entre un 20 a 50% para la población general, generando inmensos costos que alcanzan hasta un 5% del gasto total en salud de algunos países. La obesidad ha pasado de ser un tema estético a ser uno de los problemas de salud pública más preocupantes de la vida moderna¹. De acuerdo a la Organización Mundial de la Salud (OMS), la obesidad se define como un índice de masa corporal (IMC) mayor de 30 Kg/m². Esta enfermedad se ha asociado con un aumento significativo en el riesgo relativo de padecer enfermedades tales como Diabetes Mellitus tipo 2, hipertensión, enfermedad coronaria, apnea del sueño e incluso algunos tipos de cáncer principalmente el de seno y el de colon^1,2. En Estados Unidos afecta en promedio al 33% de los adultos. En Latinoamérica los estudios de la Organización Panamericana de la Salud han encontrado prevalencias de obesidad entre un 15-25% en Brasil, Chile, Costa Rica, Colombia y Uruguay¹. Un estudio colombiano realizado en cuatro regiones geográficas encontró una prevalencia del 38% para sobrepeso (definido como un IMC entre 25 y 29.9 Kg/m²), con una tendencia al incremento a partir de la tercera década de la vida ^1,3. En 1998 la OMS declaró la obesidad como una enfermedad crónica debido al riesgo de serias complicaciones como las anteriormente mencionadas². Por todo lo anterior, se hace imprescindible un entendimiento detallado de la fisiopatología de la obesidad, la cual se basa en los complejos mecanismos de control del apetito presentes en el ser humano.

EL PAPEL INTEGRADOR DEL HIPOTÁLAMO: HORMONAS E IMPULSOS NERVIOSOS

Para comprender cómo es que el organismo humano modifica la ingesta de alimentos, hay que reconocer la existencia de una comunicación entre el sistema gastrointestinal (SGI) y el sistema nervioso central (SNC), lo cual se ha denominado el eje intestino - cerebro. La idea general de este mecanismo es relativamente sencilla: existen algunos mensajeros que viajan desde el SGI hasta ciertas áreas del SNC para avisar qué es lo que está ocurriendo con la ingesta de nutrientes. De este modo el SNC podrá “darse cuenta” de qué debe hacer a continuación: iniciar una conducta que permita que el individuo sienta ganas de comer o, por el contrario, provocar una serie de sensaciones que hacen que la persona se de cuenta de cierta incomodidad que le impide seguir administrándose más alimentos. Ahora bien, estos mensajeros que parten desde el SGI pueden ser de dos tipos (Ver figura 1): 1). Señales eléctricas enviadas directamente a través de los axones neuronales y que ascienden y realizan contacto directo con el SNC o 2). Neuropéptidos liberados al torrente sanguíneo y que posteriormente atraviesan la barrera hematoencefálica hasta alcanzar las zonas que intervienen en la regulación del apetito.

Además de las señales enviadas desde el SGI, existen otros dos grupos adicionales de aferencias que alcanzan el SNC y producen cambios del comportamiento alimentario. Se trata en primera instancia de neuropéptidos producidos en el tejido adiposo y, en segundo lugar, de neurotransmisores que se producen como consecuencia de los factores emocionales relacionados con el comportamiento alimentario. De este modo contamos con 3 protagonistas en lo concerniente al control neuroendocrino del apetito: el SGI, el tejido adiposo (cuya composición y volumen depende en gran medida del trabajo realizado por el SGI) y finalmente el propio SNC quien, a través de las motivaciones, emociones, sensaciones (alimento de buen sabor vs otro de mal sabor) y otros aspectos no relacionados directamente con la biología (la cultura, la sociedad), modifica de forma trascendental la ingesta de alimentos.

Figura 1. Se ilustran los dos tipos de señales involucradas en la comunicación entre el SGI y el SNC. Las señales eléctricas transportadas por el nervio Vago se producen principalmente como consecuencia de la distención del tracto gastrointestinal. Además varias hormonas estimulan (Ghrelina) o inhiben (CCK, Leptina, Insulina) la ingesta alimentaria. (Tomado de Neuro-Hormonal Control of foof intake; basic Mechanisms and clinical implications. J Physiol Pharmacol 56 (2005) Sup 6 p. 5-25)

La neuroanatomía del apetito: ¿dónde se ubican los implicados y cuál es la función de cada uno?

El sustrato neuroanatómico que es considerado el centro regulador de las señales neuroendocrinas relacionadas con la alimentación y la homeostasis energética es el hipotálamo. Esta estructura se encuentra localizada en sentido anterosuperior en relación con el mesencéfalo, en una región del sistema nervioso central conocida como el diencéfalo. Está compuesto por varios núcleos (agrupaciones de cuerpos neuronales) encargados de múltiples funciones tales como: retroalimentación del sistema endocrino, regulación de la temperatura, control del balance hídrico y expresión de comportamientos relacionados con la conducta sexual, la ira, la lucha y la huída (Ver figura 2)

Figura 1. A la izquierda se aprecia un panorama general de la localización neuroanatómica del hipotálamo. A la derecha un esquema simplificado de los principales núcleos que constituyen esta región del Sistema Nervioso Central. El núcleo Arqueado (Arcuate nucleus) recibe señales neuroendocrinas que activan o desactivan ciertos grupos neuronales involucrados en la regulación del apetito. (Tomado y modificado de The Power of the Extreme in Elucidating Obesity. N Engl J Med 2008; 359:891-893 y de Defective Melanocortin 4 Receptors in Hyperphagia and Morbid Obesity. N Engl J Med 2003;348:1160-1162)

Dentro de los grupos neuronales que componen el hipotálamo, existen varios núcleos que se han identificado como directos responsables de interrelacionar las señales neurológicas y endocrinas necesarias para regular el apetito. El Núcleo Arqueado (Arcuate nucleus, ARC) ha sido reconocido como el principal centro integrador de los distintos tipos de mensajes neuroendocrinos que llegan hasta el SNC. Se encuentra localizado en la región más inferior del hipotálamo, adyacente al tercer ventrículo (figura 2). El ARC es el lugar donde múltiples hormonas provenientes del SGI y del tejido adiposo, convergen para regular el apetito y el gasto energético⁴. Además el ARC posee otra función endocrina relevante: sintetiza y libera hacia el sistema porta hipofisiario hormonas liberadoras y factores inhibitorios que influencian la actividad secretora de la hipófisis anterior (Ej: Hormona liberadora de Tirotropina que induce liberación de la Hormona estimulante de la Tiroides o TSH por parte de la hipófisis)⁵. Es dentro de esta localización donde aparece cierta organización anatómica y funcional que explica en primera instancia la dicotomía hambre/saciedad: el ARC contiene dos grupos de neuronas importantes para el control del apetito. El primero está conformado por neuronas que 1) expresan pro-opiomelanocortina (POMC), 2) son activadas por hormonas anorexigénicas y 3) sintetizan y liberan la hormona alfa estimulante de melanocitos (α-MSH) hacia el centro regulador de la saciedad. El segundo grupo contiene neuronas que 1) son activadas por péptidos orexigénicos como la grelina y 2) sintetizan y liberan neuropéptido Y (NPY) y péptido Agouti (AGRP) hacia el centro que regula el hambre. (figura 3)

Figura 3. Se ilustran las proyecciones axonales originadas en los cuerpos de neuronas ubicadas en el núcleo arqueado (ARC) que se dirigen hacia otros núcleos hipotalámicos relacionados con la saciedad (PVN) o con el hambre (LHA y PFA). ARC: núcleo arqueado, PVN: núcleo paraventricular, LHA: área hipotalámica lateral, PFA: área perifornical. (Tomado de Central nervous system control of food intake. Nature: 404, p. 661 – 671)

La hipótesis del centro dual y el modelo de la segunda neurona

Muchas de las investigaciones realizadas con modelos murinos han permitido concluir que existen otras dos zonas en el hipotálamo que juegan un papel central en la homeostasis energética. Se trata del núcleo paraventricular (PVN), ubicado en la zona vetromedial del hipotálamo, y del área hipotalámica lateral (LHA). Se postula que el PVN es el centro regulador de la saciedad donde se ha registrado de síntesis de moléculas anorexígenas y que, en contraposición, el LHA produce neuropéptidos orexígenos⁶. Esto es lo que se ha denominado la hipótesis del centro dual². Se ha demostrado que en el PVN se producen ciertos neurotransmisores que reducen el apetito y el peso corporal, dentro de los cuales cabe anotar la hormona liberadora de corticotropina (CRH), la hormona liberadora de tirotropina (TRH) y la oxitocina. Por otro lado en el LHA se ha evidenciado la producción de dos moléculas involucradas en el aumento del apetito: la hormona concentradora de melanina (MCH) y las orexinas A y B (también conocidas como hipocretinas 1 y 2). De manera interesante, se ha vinculado la deficiencia de las orexinas como el mecanismo fisiopatológico subyacente a la narcolepsia⁷. Estos hallazgos han permitido establecer un modelo dicotómico en el cual los dos tipos de proyecciones neuronales provenientes del ARC ejercen efectos opuestos sobre el PVN y el LHA: las neuronas productoras de NPY y de AGRP ejercen una función activadora sobre el LHA e inhibidora sobre el PVN, con lo cual se ocasiona un aumento del apetito. De forma opuesta las neuronas que sintetizan α-MSH estimulan al PVN para aumentar la producción de hormonas anorexígenas y además bloquean el LHA con lo cual se disminuye la producción de moléculas que incrementan el apetito (figura 4). Esta interrelación entre las neuronas del núcleo arqueado con las neuronas del núcleo paraventricular y el área hipotalámica lateral, es lo que se conoce como el modelo de la segunda neurona, postulado para explicar cómo es que funciona el control del apetito.

Figura 4. Se observa cómo las proyecciones provenientes del núcleo arqueado (ARC) inervan dos áreas hipotalámicas involucradas en la regulación apetito/saciedad. Las moléculas sintetizadas en el PVN ocasionan efectos anorexigénicos en tanto que las orexinas y la MCH, producidas en el LHA y en el área perifornical (PFA) ocasionan un incremento del apetito. (Tomado de Central nervous system control of food intake. Nature: 404, p. 661 – 671)

LOS MENSAJEROS DEL SISTEMA DE CONTROL DEL APETITO

Hasta el momento se han descrito los circuitos neuroanatómicos en donde se ha demostrado que, a través de la síntesis y liberación de varios tipos de neurotransmisores, se inducen comportamientos opuestos de la conducta alimentaria. Sin embargo hasta el momento no hemos mencionado quiénes son los mensajeros que informan al SNC de cuál es la conducta que debe tomarse: ingerir alimentos o finalizar su consumo

En primer lugar mencionaremos a la leptina, una hormona sintetizada y secretada por los adipocitos. Esta hormona atraviesa la barrera hematoencefálica a través de transportadores específicos y actúa sobre receptores en el hipotálamo, funcionando como activadora de las neuronas productoras de POMC e inhibidora de las neuronas que liberan NPY y AGRP. En consecuencia se incrementa la liberación de α-MSH hacia el núcleo paraventricular, con lo que se activan las segundas neuronas implicadas en la disminución del apetito (figura 5b). Por lo tanto, el efecto global de la leptina es el de provocar anorexia¹⁰

De otro lado, cuando los niveles plasmáticos de esta hormona disminuyen, se presentan dos fenómenos: 1) se disminuye la actividad en el circuito neuronal POMC y 2) las neuronas orexigénicas son pierden su inhibición, con lo que se aumenta la liberación de NPY y AGRP hacia el área hipotalámica lateral. Adicionalmente el AGRP es un importante inhibidor de la acción central de la α-MSH, razón por la cual se reduce aún más la actividad de la vía neurológica implicada en la disminución del apetito. De este modo, el efecto neto de una disminución en la concentración de leptina es el de aumentar la ingesta de alimentos (figura 5a).

Es interesante resaltar que aunque la función principal de la leptina consiste en reducir de forma importante la cantidad de alimento que se consume, esta molécula no ha sido empleada para el tratamiento de la obesidad. Esto es debido a que sus niveles plasmáticos aumentan de manera directamente proporcional al contenido de grasa del organismo ⁸: en las mayoría de las personas obesas se han detectado grandes concentraciones plasmáticas de leptina. La explicación a esta paradoja parece estar relacionada con el desarrollo de una resistencia a la leptina en las personas obesas. Los posibles mecanismos planteados incluyen un daño en el transportador que introduce la leptina a través de la barrera hematoencefálica y una alteración de los segundos mensajeros asociados al receptor de leptina ubicado en el SNC¹¹

Figura 5. Acciones de la leptina sobre los grupos neuronales reguladores del apetito localizados en el núcleo arqueado. a. Una disminución en las concentraciones séricas de leptina incrementa la transmisión en el circuito hipotalámico directamente responsable del aumento del apetito. b. El aumento de los niveles de leptina que se presenta posterior a la ingesta de alimentos,1) aumenta del tono de los grupos neuronales involucrados con la sensación de saciedad y 2) inhibe la expresión de neurotransmisores orexigénicos. (Tomado y modificado de Central nervous system control of food intake. Nature: 404, p. 661 – 671)

En segundo lugar se encuentra grelina, la principal hormona involucrada en la inducción del apetito. Es un péptido de 28 aminoácidos sintetizado en el estómago vacío por las células gástricas X/A. Las concentraciones plasmáticas alcanzan su punto más alto durante el ayuno, para posteriormente descender luego de la ingesta de alimentos⁸. Se postula que la grelina estimula las neuronas productoras de NPY y de AGRP, localizadas en el núcleo arqueado del hipotálamo. Como vimos anteriormente estos dos neurotransmisores están relacionados con un aumento en la ingesta de alimentos. Otro mecanismo de acción complementario de esta molécula consiste en que disminuye la liberación y acción de la leptina. Así mismo se ha demostrado que el aumento en los niveles plasmáticos de leptina, se relaciona con un descenso en la concentración de grelina⁹. Estos hallazgos han llevado a proponer un modelo de contrarregulación entre las dos hormonas en dos niveles: el primero en el hipotalámo donde la leptina activa grupos neuronales que inducen saciedad y la grelina estimula neuronas que incrementan el apetito; el segundo nivel está dado por la reducción en los niveles plasmáticos que la leptina induce sobre la grelina y visceversa (figura 6).

Figura 6. Contrarregulación entre la leptina y la grelina. Durante el ayuno, células especializadas de la mucosa del estómago sintetizan y liberan grelina que ingresa al SNC y ejerce su acción excitatoria sobre neuronas productoras de NPY y AGRP, que son neurotransmisores que a su vez estimulan grupos neuronales orexigénicos. Además la grelina ejerce una acción inhibitoria directa sobre la liberación de leptina. En contraposición la leptina activa neuronas localizadas en el núcleo arqueado y que son productores de neuropéptidos anorexigénicos. Una segunda acción de la leptina es su capacidad de disminuir las concentraciones plasmáticas de la grelina. (Tomado de Neuro-Hormonal Control of foof intake; basic Mechanisms and clinical implications. J Physiol Pharmacol 56 (2005) Sup 6 p. 5-25)

Es importante resaltar la existencia de una vía neurológica adicional conocida como el sistema de recompensa o la vía dopaminérgica mesolímbica, la cual es considerada el centro del placer del cerebro. Se trata de una agrupación de neuronas ubicadas en una región del tallo cerebral conocida como el Área Ventral del tegmento, las cuales emiten proyecciones axonales dirigidas hacia zonas del sistema límbico tales como el Nucleo Acumbens y la corteza prefrontal¹³. (figura 7). Estas neuronas liberan Dopamina (considerada el neurotransmisor del placer) sobre las áreas mencionadas cuando son apropiadamente estimuladas. La función principal del sistema de recompensa consiste en que el cerebro reconozca cuáles son los comportamientos que provocan placer y de este modo, cuando se presente la oportunidad, el sujeto pueda repetirlos tantas veces como le sea posible. Este circuito parece explicar en parte la fisiopatología de las adicciones ya que algunos de los estímulos químicos que activan esta vía son las drogas de abuso como los opiáceos, el alcohol y las sustancias alucinógenas. Del mismo modo el sistema de recompensa se activa cuando una persona consume alguna comida que le es agradable y por lo tanto, el organismo buscará repetir el estímulo alimentario que le ocasionó tal placer.¹² Por lo anterior, esta vía es otro de los sustratos neuroanatómicos encargados de que el ser humano “aprenda” que el acto de comer es placentero y por lo tanto debe reproducirse con tanta frecuencia como le sea posible.

Figura 7. Modelo neuroanatómico simplificado del sistema de recompensa. Una región del tallo cerebral denominada el Área Ventral del tegmento (VTA) posee cuerpos neuronales cuyas proyecciones neuronales llegan hasta ciertas regiones del sistema límbico como el Núcleo Accumbens y la corteza prefrontal y allí liberan Dopamina, la cual es considerada un neurotransmisor que genera la sensación de placer frente a ciertos comportamientos. Se reconoce que el sistema de recompensa se activa cuando una persona se alimenta con alguna comida sabrosa. Por esta razón ante un sujeto buscará repetir el comportamiento alimentario que le ocasionó placer. (Tomado de National Institute on drug abuse. The Neurobiology of drug addiction. http://www.nida.nih.gov/pubs/teaching/teaching2/teaching3.html)

EL PANORAMA GLOBAL: EL NERVIO VAGO Y EL NÚCLEO DEL TRACTO SOLITARIO

Durante el consumo de cualquier alimento, la acumulación de comida en el estómago y su posterior vaciamiento hacia el duodeno, provoca la secreción de péptidos con acciones específicas sobre el SNC. Igualmente se presenta distensión de la cámara gástrica durante la ingesta de alimentos. De este modo tanto el estímulo mecánico como el químico generan información relacionada con un estado de saciedad, la cual es transmitida hacia centros interpretadores del SNC. Además de la transmisión por la vía hormonal, existe otro camino por medio del cual las señales de saciedad alcanzan sus blancos neuronales: el nervio vago. Adicionalmente existen vías neurológicas alternas que hacen parte del sistema nervioso simpático. La información transmitida a través de impulsos nerviosos por el nervio vago llega a una agrupación neuronal localizada en el tallo cerebral que se denomina el núcleo del tracto solitario (NTS). Esta estructura integra aferencias del tracto gastrointestinal y de las vísceras abdominales. De forma interesante en este núcleo convergen los impulsos nerviosos provenientes del sentido del gusto. Los estímulos que inducen la saciedad son desencadenados por el estímulo mecánico y químico del estómago, por los estímulos nerviosos relacionados con el metabolismo hepático y por moléculas como la colecistoquinina, la cual es liberada cuando la mucosa intestinal recibe el estímulo de los nutrientes ingeridos.

La figura 8 ilustra el modelo fisiológico que resume cómo es que se alcanza el estado de saciedad, que en última instancia determina qué cantidad de alimento la persona va a consumir. Un estado postprandial origina una liberación de leptina desde el tracto gatrointestinal. Esta hormona alcanza el SNC y actúa principalmente sobre el núcleo arqueado ubicado en el hipotálamo donde induce la activación del núcleo paraventricular e inhibición del área hipotalámica lateral. Esto ocasiona que se estimulen vías neurológicas catabólicas que finalmente se expresan inhibiendo el apetito. La otra mitad de la regulación está conformada por aferencias nerviosas que ascienden desde el tracto gastrointestinal y que se integran en el Núcleo del tracto solitario. Esto sucede a través del nervio vago el cual es activado por estímulos mecánicos (distensión gástrica) y químicos (colecistoquinina).

Figura 8. (Tomada de Central nervous system control of food intake. Nature: 404, p. 661 – 671)

En conclusión, el proceso de la regulación del apetito y del balance energético del individuo está finamente ajustado por un complejo sistema neuroendocrino donde, tanto las señales transmitidas por péptidos provenientes del tracto gastrointestinal como los impulsos neurológicos ascendentes a través del nervio vago, ejercen acciones igualmente importantes. El minucioso entendimiento de la fisiología del control del apetito permite que en el futuro se puedan diseñar fármacos que modifiquen estas interacciones y puedan ser empleados para el tratamiento no quirúrgico de la obesidad.

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